鮭魚降鈣素鼻噴劑說(shuō)明書

【藥品名稱】

通用名稱：鮭魚降鈣素鼻噴劑

商品名稱：密蓋息 ?/ Miacalcic?

英文名稱：Salmon Calcitonin Nasal Spray

漢語(yǔ)拼音：Guiyujianggaisu Bipenji

【成份】

活性成份：鮭魚降鈣素(32個(gè)氨基酸單鏈組成)

分子式：C145H240N44O48S2

分子量：3432

【性狀】

本品在耐壓容器中藥液為無(wú)色的澄明液體，撳 壓閥門，藥液即呈霧狀噴出。

【適應(yīng)癥】

? 由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛

? 其他藥物治療無(wú)效的骨質(zhì)疏松癥患者:

- 早期和晚期的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥;

- 老年性骨質(zhì)疏松癥;

- 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，例如繼發(fā)于皮質(zhì)激素治療 或制動(dòng);

為防止進(jìn)行性骨量丟失，在使用本品的同時(shí)應(yīng) 根據(jù)個(gè)體需要給予適量的鈣和維生素D。

? 其他藥物治療無(wú)效或不適于接受其他藥物治療 的Paget氏骨病(變形性骨炎)患者，特別是伴有下列 情況的患者:

- 骨痛;

- 神經(jīng)并發(fā)癥;

- 骨轉(zhuǎn)換增加，表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶升高和尿 羥脯氨酸排泌增加;

- 骨損害范圍進(jìn)行性擴(kuò)大;

- 不完全或反復(fù)骨折。

? 由下列情況引起的高血鈣癥:

- 繼發(fā)于乳腺癌、肺癌、腎癌、骨髓瘤和其它惡 性疾病的腫瘤性骨溶解;

- 甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、制動(dòng)或維生素D中毒;

- 慢性高血鈣癥需作長(zhǎng)期治療的患者，應(yīng)持續(xù)到 對(duì)其基本疾病的特殊治療見效為止。

? 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥(痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良或Sudeck氏病)。由不同病因和誘因所致，諸如創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏 松癥、反射性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、肩臂綜合征、外周神經(jīng) 受傷所致的灼痛、藥物引起的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良。

【規(guī)格】

2ml：4400IU。

本品的活性成份為合成的鮭魚降鈣素。生物活 性以國(guó)際單位(IU)表示，本品每噴200IU，每瓶至少 含供14噴的使用劑量。

【用法用量】

給藥裝置使用說(shuō)明

在首次使用鼻噴瓶前，按壓驅(qū)動(dòng)裝置三次，以啟 動(dòng)噴藥泵(直到鼻噴瓶頸邊缺口的計(jì)數(shù)窗顯示綠色)。 無(wú)論何時(shí)，若噴藥嘴阻塞，請(qǐng)用力按壓驅(qū)動(dòng)裝置以排 除阻塞，但千萬(wàn)不要用針或其它尖銳的物體排除阻 塞，因?yàn)檫@樣可能會(huì)損壞噴藥裝置。

1. 取下瓶蓋。

2. 初 次 使 用 ，如 圖 所 示 手 持 鼻 噴 瓶 ，用 力 按 壓 瓶帽，至出現(xiàn)“咔嗒”聲，然后放松。重復(fù)操作三 次，瓶帽缺口顯示綠色，鼻噴瓶已準(zhǔn)備好可使用 了。

3. 將頭略向前傾，將鼻噴瓶口插入一側(cè)鼻孔，確保 瓶 口 與 鼻 腔 成 直 線 ，以 便 鼻 噴 劑 充 分 擴(kuò) 散 。按 壓瓶帽一次然后松開，瓶帽缺口計(jì)數(shù)窗顯示1。

4. 噴藥一個(gè)劑量后，用鼻子深吸氣幾次，以免藥液 流出鼻孔。不要立即用鼻孔呼氣。

5. 如果醫(yī)生讓你一次用藥兩噴，可在另一個(gè)鼻孔重 復(fù)操作一次。

6. 每次用完后蓋好瓶蓋，以免瓶口堵塞。

7. 噴藥16次后，瓶帽缺口顯示紅色標(biāo)記，并且按壓 瓶帽會(huì)感到明顯的阻力(警告停止)。小部分藥液(技術(shù)余量)殘留在瓶中。

8. 任何情況下都不要試圖用針或尖銳物品擴(kuò)大噴嘴，這將損壞裝置。不得拆開裝置，如果有疑問 請(qǐng)向醫(yī)生咨詢，為保證藥量充足，在貯存和運(yùn)輸 的過程中應(yīng)直立放置。

9. 鼻噴瓶一旦開啟使用，必須在室溫放置，最長(zhǎng)可 使用4周。

所有適應(yīng)癥

使用密蓋息 ?鼻噴劑時(shí)建議兩側(cè)鼻腔交替噴 用。

由于降鈣素長(zhǎng)期治療與惡性腫瘤的發(fā)生可能有 關(guān)( 見【 注 意 事 項(xiàng) 】)，所 有 適 應(yīng) 癥 的 治 療 時(shí) 間 應(yīng) 盡 量選擇最短療程，并使用最小有效劑量。

? 骨質(zhì)疏松癥

根據(jù)患者的治療情況，每日或隔日100/200IU單 次或分次給藥。

為了防止骨質(zhì)進(jìn)行性丟失，建議使用密蓋息鼻噴 劑的患者同時(shí)攝入足量的鈣和維生素D

? 由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛

根據(jù)個(gè)體需要做劑量調(diào)整，每日200~400IU。 單次給藥最高劑量為200IU，需大劑量用藥時(shí)，應(yīng)分 次給藥?？赡苄枰委煍?shù)天時(shí)間，才能完全發(fā)揮止痛 作用。為了持續(xù)治療，通?？蓪⒊跏嫉娜談┝繙p少或 延長(zhǎng)給藥的時(shí)間間隔。

? Paget氏骨病(變形性骨炎)

每日200IU，一次或分次給藥。某些病例在治療 初期可能需要每日400IU，分次給藥，根據(jù)治療適應(yīng) 癥和患者反應(yīng)情況決定治療療程。劑量則視患者需 要進(jìn)行調(diào)整。

注意

治療應(yīng)使血清堿性磷酸酶顯著下降，明顯減少 尿羥脯氨酸的量，且恢復(fù)至正常水平。但是極少數(shù)患 者的上述指標(biāo)在初期下降后可能再次升高，醫(yī)生則 必須根據(jù)患者臨床情況判斷是否終止治療以及何時(shí) 恢復(fù)治療。在終止治療后的1個(gè)或數(shù)個(gè)月內(nèi)患者可能 發(fā)生骨代謝紊亂，對(duì)此需重新開展本品的新療程。

? 高血鈣癥

慢性高血鈣癥的治療:

治療時(shí)間應(yīng)盡量選擇最短療程，(見上述“所有 適應(yīng)癥”部分)。每日200~400IU，單次給藥最高劑 量為200IU，當(dāng)需要更大劑量用藥時(shí)，應(yīng)分次給藥。

? 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥

早期診斷極為重要。一旦確診應(yīng)立即開始治療。 在2~4周內(nèi)，每日一次性給藥200IU。以后可根據(jù)治 療情況，隔日給藥200IU連續(xù)6周或遵醫(yī)囑。

【不良反應(yīng)】

按照MedDR A系統(tǒng)器官分類列舉了來(lái)自包括臨 床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)等多個(gè)渠道的藥物不良反應(yīng)( 表1)。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類下，按照發(fā)生頻率將藥物 不良反應(yīng)進(jìn)行排序，首先列出的是發(fā)生頻率最高的 不良反應(yīng)。在每個(gè)發(fā)生頻率項(xiàng)下，藥物不良反應(yīng)按照 嚴(yán)重程度的降序列出。此外，依據(jù)以下慣例(CIOMS III)劃分每個(gè)藥物不良反應(yīng)相對(duì)應(yīng)的發(fā)生頻率分 類:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100， <1/10);偶見 (≥1/1,000，<1/100);罕見(≥1/10,000，<1/1,000); 十分罕見(<1/10,000);未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法評(píng) 價(jià)發(fā)生頻率)。

局部不良反應(yīng)多為輕度(約占80%的報(bào)道)，需 要停止用藥的不到5%。

免疫系統(tǒng)疾病

罕見：過敏

十分罕見：過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)，過敏性休克

代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病

未知：低鈣血癥

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

常見：頭疼，頭暈，味覺障礙 未知：震顫

眼部疾病

偶見：視力損傷

心血管疾病

常見：面部潮紅 偶見：高血壓

呼吸系統(tǒng)疾病

十分常見：鼻腔不適，鼻腔充血，鼻黏膜水腫，噴 嚏，鼻炎，鼻腔干燥，過敏性鼻炎，鼻敏感，異味，鼻黏膜紅斑，鼻黏膜脫落 常見: 鼻衄，鼻竇炎，潰瘍性鼻炎，咽炎

偶見：咳嗽

胃腸道疾病

常 見：惡 心 ，腹 瀉 , 腹 痛 偶見：嘔吐

皮膚和皮下組織疾病 罕見：全身皮疹

肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病

常見：關(guān)節(jié)痛

偶見：肌肉骨骼疼痛

全身及用藥局部疾病

常見: 乏力

偶見：流感樣癥狀，水腫(面部，四肢和全身) 罕見：瘙癢

有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)研究的薈萃分 析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期降鈣素治療組的惡性腫瘤發(fā)生率 輕微升高，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該現(xiàn)象 的機(jī)制尚未明確(見【注意事項(xiàng)】)。

【禁忌】

已知對(duì)鮭魚降鈣素或本品中其它任何賦形劑過 敏者(請(qǐng)參見【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】)。

【注意事項(xiàng)】

應(yīng)盡可能選擇最短療程(見【用法用量】)。長(zhǎng)期使用本品的患者可能產(chǎn)生降鈣素抗體，但通常并 不影響臨床療效。有時(shí)在長(zhǎng)期治療中所見的脫逸現(xiàn) 象可能是由于結(jié)合部位的飽和所致，這顯然與抗體 的產(chǎn)生無(wú)關(guān)。治療中斷后，患者對(duì)本品的治療反應(yīng)可恢復(fù)。

慢性鼻炎患者應(yīng)定期作檢查，因?yàn)楸丘つぐl(fā)炎 時(shí)可增加機(jī)體對(duì)本品的吸收。

由于鮭魚降鈣素是一種多肽，故有可能發(fā)生系 統(tǒng)性過敏反應(yīng)，曾有使用鮭魚降鈣素鼻噴劑的患者 發(fā)生過敏性休克的個(gè)例報(bào)道。可疑對(duì)本品過敏的患者，用藥前使用稀釋后的無(wú)菌鮭魚降鈣素注射液做皮試。

本品應(yīng)放在兒童觸及不到的地方。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響:

本品對(duì)于駕駛和操作機(jī)器能力的影響目前尚無(wú)研究。本品可能導(dǎo)致疲勞、頭暈和視力損傷(參見【 不 良 反 應(yīng) 】)，這 可 能 影 響 患 者 的 反 應(yīng) 能 力 。必 須 告 知患者可能會(huì)發(fā)生上述反應(yīng)，這種情況下不能駕駛 和操作機(jī)器。

有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)研究的薈萃分 析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期降鈣素治療組惡性腫瘤發(fā)生率輕 微升高，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見【不良 反應(yīng)】)。薈萃分析表明，降鈣素治療組患者惡性腫 瘤絕對(duì)發(fā)生率比安慰劑組高0.7%~2.36%。治療6 ~12個(gè)月時(shí)，治療組與安慰劑組間即可看到發(fā)生率的 差異。觀察到該現(xiàn)象的機(jī)制尚未明確。 這些研究中 患者接受的均為口服或鼻內(nèi)使用制劑?；颊呓邮苤委?的風(fēng)險(xiǎn)與獲益需要結(jié)合患者個(gè)體情況慎重考慮(見【 不良反應(yīng)】)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

育齡期婦女

尚無(wú)數(shù)據(jù)可用于為育齡期婦女提供特殊建議。

妊娠

由于目前缺乏本品在妊娠婦女中的使用經(jīng)驗(yàn)，故妊娠期婦女不能使用本品。動(dòng)物試驗(yàn)證明本品無(wú) 胚胎毒性和致畸潛在風(fēng)險(xiǎn)。

哺乳

目前缺乏本品在哺乳期婦女中的使用經(jīng)驗(yàn)，且 鮭魚降鈣素是否可以進(jìn)入乳汁尚不明確，故不推薦 哺乳期婦女使用本品。

生育能力

尚無(wú)有關(guān)本品對(duì)人類生育能力的潛在影響的數(shù) 據(jù)。

【兒童用藥】(小于18歲)

由于缺乏有關(guān)兒童長(zhǎng)期使用本品的充分資料， 因此無(wú)法給出兒童用藥方面的建議。

【老年用藥】(大于等于65歲)

在治療老年患者的大量臨床經(jīng)驗(yàn)中，沒有發(fā)現(xiàn) 老年人的耐受性降低或需調(diào)整用藥劑量的證據(jù)。此 同樣適用于肝、腎功能損害的病人，盡管未對(duì)這些特殊人群進(jìn)行正式的研究。

【藥物相互作用】

降鈣素與鋰合用可能導(dǎo)致血漿中鋰濃度下降， 因此鋰的劑量可能需要調(diào)整。

【藥物過量】

非腸道用藥可出現(xiàn)與劑量有關(guān)的惡心、嘔吐、面 部潮紅和頭暈等癥狀。因此本品過量應(yīng)用時(shí)也可能 出現(xiàn)上述反應(yīng)。然而，鮭魚降鈣素鼻噴劑曾單劑量應(yīng) 用1600IU和每天應(yīng)用800IU，連用3天，并未引起任 何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。曾有藥物過量個(gè)例報(bào)道，需對(duì)癥處理。

【藥理毒理】

藥理作用:

所有的降鈣素結(jié)構(gòu)相似，為一條由32個(gè)氨基酸 組成的單鏈，其N-末端呈環(huán)狀排列的7個(gè)氨基酸的 排列順序因物種不同而不同。由于鮭魚降鈣素與受 體結(jié)合部位有很高的親和力，所以比哺乳類降鈣素 的效果更好、作用時(shí)間更長(zhǎng)。鮭魚降鈣素通過其特異 性受體，抑制破骨細(xì)胞活性。在骨吸收率增加的情況 下，如骨質(zhì)疏松癥時(shí)，它能降低骨轉(zhuǎn)換至正常水平。 已證明鮭魚降鈣素對(duì)動(dòng)物模型和人類有止痛作用，可 能是直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果。

本品單劑量給藥就可在人體內(nèi)產(chǎn)生明顯的臨 床 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 。用 藥 后 尿 中 鈣 、磷 和 鈉( 通 過 減 少 腎小管再吸收)的排泄增加，尿羥脯氨酸排泄顯著 下降。長(zhǎng)期應(yīng)用本品(達(dá)到5年)可致骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 如:血清C-端肽和骨堿性磷酸同工酶等明顯降低。 鮭魚降鈣素鼻噴劑可以增加腰椎的骨礦物質(zhì)密度 (BMD)1.0%~2.0%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從使用第1年 起維持5年以上，可使骨盆的BMD保持穩(wěn)定。

與單獨(dú)使用維生素D及鈣劑(安慰劑)相比，應(yīng) 用200IU/天的鮭魚降鈣素鼻噴劑可以使椎骨骨折發(fā) 生率減少36%(有臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。此外，與安 慰劑相比，它還能使多發(fā)性椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降 低35%。

降鈣素抑制胃和胰腺的分泌。

非臨床安全性數(shù)據(jù):

已經(jīng)在試驗(yàn)動(dòng)物中進(jìn)行了常規(guī)的長(zhǎng)期毒性、生殖毒性、致突變性和致癌性等研究。對(duì)試驗(yàn)猴每日鼻 內(nèi)給予含0.01%苯扎氯銨的安慰劑或含0.01%苯扎氯銨的高劑量降鈣素長(zhǎng)達(dá)26周，結(jié)果證明耐受良好。 未觀察到與治療相關(guān)的呼吸道改變。對(duì)試驗(yàn)狗每日 鼻內(nèi)給予含0.01%苯扎氯銨的鮭魚降鈣素四周后，其 鼻腔和上呼吸道也未發(fā)現(xiàn)任何異常改變。豚鼠和變 形性骨炎的患者在分別使用含0.01%苯扎氯銨的鮭 魚降鈣素鼻噴劑治療4周及6個(gè)月后也未發(fā)現(xiàn)其鼻纖毛擺動(dòng)頻率的改變。

毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素的輕微作用是其 藥理作用引起的。本品無(wú)胚胎毒性，無(wú)致畸及致突變 性。毒性及致癌性研究表明，當(dāng)鼠暴露于低于臨床劑 量的鮭魚降鈣素時(shí)，其垂體瘤的發(fā)生率增加。然而進(jìn) 一步的臨床前期研究，尤其是鼠的致癌性研究發(fā)現(xiàn) 垂體瘤的誘發(fā)是鼠特異性的。此試驗(yàn)給鼠的藥物劑 量大于人常規(guī)劑量200IU約7000倍。

在患者2年的配對(duì)臨床資料中未發(fā)現(xiàn)與任何垂 體相關(guān)的改變。此外，人垂體中的降鈣素受體數(shù)量非 常少，甚至完全缺失。目前在患者中也未發(fā)現(xiàn)與垂體 瘤相關(guān)的不良反應(yīng)。

因此有充分的證據(jù)表明垂體瘤的誘發(fā)是鼠特異 性的，并且鼠垂體瘤與本品的臨床應(yīng)用沒有任何相關(guān) 性。

體外非臨床研究安全數(shù)據(jù)未見鮭魚降鈣素治療 與惡性腫瘤間的相關(guān)性，也未提供任何表明腫瘤進(jìn) 展證據(jù)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

本品的生物利用度在3%~5%之間。它可通過鼻 黏膜迅速吸收，并且在給藥1小時(shí)內(nèi)即可達(dá)到血漿峰 濃度(中位時(shí)間約10分鐘)。本品血漿清除半衰期約 為20分鐘，多劑量給藥無(wú)累積效應(yīng)。高于推薦劑量的 給藥將會(huì)使血藥濃度升高(可表現(xiàn)為藥時(shí)曲線下面 積增加)，但相對(duì)生物利用度并不隨之增加。同其它 多肽類激素一樣，監(jiān)測(cè)鮭魚降鈣素的血藥濃度意義 不大，因?yàn)檫@并不是其治療效應(yīng)的直接預(yù)測(cè)因子。因 此應(yīng)使用臨床療效參數(shù)評(píng)估本品的療效。

【貯藏】

為了長(zhǎng)期保存，鮭魚降鈣素鼻噴瓶應(yīng)置于冰箱 內(nèi)(2~8°C)，不得冷凍。鼻噴瓶一旦開啟使用，必須 直立放置于室溫條件下(不超過25°C)，最長(zhǎng)可使用四周。

【包裝】

玻璃瓶包裝，1瓶/盒。

【有效期】

36個(gè)月(超過包裝上的有效期=EXP后，藥物不 應(yīng)使用)。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20190109

【進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】

H20140632

【上市許可持有人】

名稱：Future Health Pharma GmbH ，

      Switzerland

地址：Guyer-Zeller-Strasse 10, 8620 Wetzikon，

      Switzerland

【生產(chǎn)企業(yè)】

名稱：Delpharm Huningue S.A.S., France

地址：26, rue de la Chapelle 68330 Huningue,

      France

電話號(hào)碼：400 820 8295